Luigi Biagio De Sanctis (Roma, 31 dicembre 1808 – Firenze, 31 dicembre 1860) è stato un teologo italiano.. Una delle maggiori personalità del Protestantesimo italiano nel XIX secolo, teologo e polemista, originalmente sacerdote cattolico-romano, abbraccia il Protestantesimo dopo che la pubblicazione delle sue idee politicamente liberali gli rendono ostile il Sant'Uffizio. I suoi scritti anti-cattolici hanno avuto una vasta diffusione, anche clandestina, in Italia. Sebbene non fosse un pensatore teologico o religioso originale, il suo sforzo di diffondere le idee evangeliche durante il Risorgimento gli conferisce un ruolo di primo piano per la difusione del Protestantesimo in Italia.
Luigi De Sanctis diventa sacerdote cattolico-romano nel 1831, membro dell'ordine Chierici Regolari Ministri degli Infermi o "Camilliani". Serve per un certo periodo come parroco della Chiesa di S. Maria Maddalena in Roma. Nel 1835 durante l'epidemia di colera è attivo a Genova come cappellano fra i malati.
Consegue il grado di "Censore Emerito" nell'Accademia Teologica dell'università romana ed è membro di varie accademie. Il 9 giugno 1837 è nominato "Qualificatore" (teologo) del Sant'Uffizio (Inquisizione) di Roma, funzione che svolge per dieci anni. Il Cardinale Micaro, decano del Sacro Collegio, lo sceglie come uno degli esaminatori prosinodali del clero nella sua diocesi.
Dal 1838 al 1842 è nominato docente di teologia all'università romana La Sapienza, dove nel 1836 è promosso dottore in teologia. In seguito ad un processo inquisitoriale al quale assiste, sviluppa egli stesso idee politicamente liberali e critiche verso le istituzioni cattoliche. Rendendo note queste sue posizioni, viene sospeso dalle sue funzioni, ed inviato presso la casa di convalescenza ed esercizi spirituali S. Eusebio di Roma ed incoraggiato a rivedere le sue idee. Le sue persuasioni non-ortodosse, però, si intensificano e l'11 settembre 1847 fugge da Roma e si reca ad Ancona e da lì si imbarca per l'isola di Malta che, a quel tempo accoglieva e proteggeva sacerdoti romani critici e perseguitati per motivi di coscienza.
Lasciando definitivamente il sacerdozio, nel 1849 si sposa. A Malta lavora presso la rivista protestante "L'Indicatore" e fonda la rivista anti-cattolica "Il Cattolico cristiano". Pubblica diverse opere polemiche di grande diffusione contestando la legittimità della pratica cattolica della Confessione.
Dopo un soggiorno a Ginevra nel 1850, il De Sanctis a Torino prende contatto con la Chiesa valdese ed il 31 agosto 1843 viene consacrato a Torre Pellice pastore evangelico.
Non molto tempo dopo si distanzia anche dalla Chiesa Valdese e nel 1854 fonda con Bonaventura Mazzarella la Chiesa Libera Evangelica Italiana.
Abbandona questa iniziativa nel 1863 e dal 1864 è chiamato ad insegnare teologia e polemica alla Facoltà valdese di teologia di Firenze. I
Nella rivista anglicana "The record" di Londra pubblica dal 1850 al 1852 le anonime "Lettere di un prete cattolico concertito già membro dell'Inquisizione" ("Letters. From a converted Romish Priest [...] formerly Member of the Inquisition"), che compariranno poi in forma di libro. Queste lettere contengono una vasta documentazione (difficile da verificare) sullo stato della Roma papalina del 1848 e possono essere considerate la sua opera principale.
Il De Sanctis si distingue fra le figure più importanti di ex-sacerdoti cattolici-romani che durante il risorgimento aderiscono al Protestantesimo.
Luigi De Sanctis è sepolto al Cimitero protestante di Firenze.